明朝时期，移民是云南的主题。明政权通过建设众多“卫所”，在云南派驻了大量军队。军人携带了家室，成为军户，不许更改，不许逃亡。这种方式，避免了屯垦戍边的士兵与其他民族通婚，从根本上避免汉族转化为其他民族的趋势。在明朝，云南汉族人数快速增加，超过了所有本地民族的总和。历代“夷多汉少”的局面被扭转。明代后期，囊括云南所有民族的统一称谓——“云南人”出现了。

明代初期承袭了元朝建立的土官制度，朝廷统领，当地夷首土酋自治。凡归降的部族首领，大都授予原职，允许世袭。省内腹地比较发达区域，由中央派流官管理，但在边远区域则必须更多依赖当地土司。

就在第二年，年过七十的木得跋涉三个月，亲自赶着丽江产良马前往南京进献。朱元璋亲自接见这位从西南来的少数民族头领，赐给他世袭丽江知府的头衔，并颁发委任状一道，赐给“诚心报国”银字金带一条，银牌一面，金元宝六个，衣冠一套等。当年，木得在丽江建立了丽江府公署，开始管理当地的部众，征收钱粮。

明军攻克云南大理后，统治云南丽江的纳西族首领阿甲阿得，率领部众归附明军。此前，他受元朝册封，为丽江宣抚司副使。因归附有功，阿甲阿得被朱元璋赐姓木，即去掉“朱”字的前两笔。

经过30余年短暂的动荡后，在南诏故地，段思平建立了大理国。但作为中原政权的承接者，宋王朝则放弃了对云南的管辖。当权者认为，唐朝在平服南诏的过程中耗尽了资源，以致灭国。后世史家，甚至编造了“宋挥玉斧”的故事：宋将王全斌收复了四川，希望继续进兵夺取云南，把地图给宋太祖赵匡胤看，赵匡胤害怕重蹈唐朝覆辙，用随身带的玉斧沿着大渡河勾画了一遍说：“此外非吾所有也。”事实上，由于宋代对待云南的消极态度，直接导致了军事失败，致使国家覆灭。滇藏路的战略价值在400年后，又被蒙古人重新利用了。

南诏对吐蕃的臣服也只维持了不到50年，双方矛盾不断激化。一方面原因在于，吐蕃向南诏征收沉重的赋税，通过占据神川铁桥，控制险要，时刻威胁南诏；另一方面，南诏是一个汉化程度很高的地方民族政权，通用汉语，请汉人为老师，对于中原政权有很强的归属感。在794年，南诏在吐蕃与唐朝间做出了重新选择，在大理点苍山与唐朝重新会盟。南诏国王异牟寻随后率兵攻打滇西北的吐蕃势力，并摧毁了金沙江上的神川铁桥，拔掉了家门口的这颗钉子。从此以后，南诏疆域成为唐朝剑南西川节度使统辖的云南安抚司。云南安抚司是一个很大的羁縻区，臣属于唐朝，而享有充分自治权。

凭借铁桥的通行能力，吐蕃势力得以不断进入滇西北威胁洱海，这引起了唐王朝的巨大震动。一方面，唐朝不断派出军队出征，以控制洱海以北地区；另一方面做出战略调整，大力扶植本地部族——六诏之一的南诏（即蒙舍诏），帮助其陆续统一六诏，形成制约吐蕃的力量。公元8世纪30年代，唐朝与南诏军队联合作战攻破了洱海北面的剑川，后唐朝封南诏首领阁罗凤为“云南王”。尽管如此，剑川以北至金沙江仍被吐蕃控制。通过神川铁桥，吐蕃军队仍可以进退自如。南诏做大后，野心不断膨胀，占据了唐在滇池的要塞“安宁城”。于是南诏与唐朝的关系决裂。8世纪中期，唐天宝年间，唐朝三次派大军出征南诏，都以惨败告终。为了对抗唐朝的威胁，南诏转而与吐蕃

立国之初，唐朝强而吐蕃弱。唐朝凭借强大的军事与经济实力控制了中间地带，建立了属国和大量的羁縻州。所谓“羁縻州”是汉朝边郡的延续，当地部族首领管理本部，唐朝中央派出地方官和军队，并进行征税。最初吐蕃通过和亲与唐朝结盟，积攒实力。度过了近30年的和平期后，不断强大的吐蕃向东发展，开始与唐朝发生冲突。唐蕃双方正式交恶，是从争夺位于青藏高原北部的吐谷浑开始的。7世纪60年代初，双方在青海湖地区开战，经过激烈争战，以“大非川”一战唐王朝损失惨重而结束。稍后，吐蕃又在西线用兵，取得夺取安西四镇的战略性胜利。几乎在同一时期，唐蕃双方在与滇西北相连的川西高原上也发生了军事冲突，并且战争延续到了云南大理西洱河。

就在汉武帝追亡逐北、经略西南时，一个名叫“玛聂乌贝拉”的孩子在西藏波密出生了。相传他舌大覆面，脚间有蹼。因为长相怪异，玛聂乌贝拉在年少时就被他的部落驱逐。后来，这个孩子被山南名为“雅隆悉补野”（简称“雅隆”）的部落迎请，成为他们第一代王，也就是后来神话中的“聂赤赞普”。吐蕃王朝正史的序幕由此拉开。

历史学家许倬云因此认为，汉朝“开发西南地区有一个特殊现象，就是行政单位叫作‘道’。道是一条直线，不是一个点，也不是一个面。从一条线，慢慢扩张，然后成为一个面，建立一个行政单位……汉帝国的扩充，是线状的扩充，线的扩充能够掌握一定的面时，才在那个地区建立郡县”。