又一次革命

“神药上市！”

2018年6月15日，“O药”在中国获批上市，许多癌症患者在网络平台上争相转发相关消息，兴奋之情溢于言表。所谓“O药”，是中国患者对“抗PD-1受体纳武利尤单抗注射液”的简称，因其商品名英文为Opdivo得名，该药由百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）研发。

抗癌新药层出不穷的今天，“O药”为何还能单独获得国内患者“神药”的称呼？因为它属于“免疫药物”，在性质上和易瑞沙、格列卫等人们熟知的“靶向药物”有根本性的区别。

2013年，“O药”和性质类似的默沙东公司（MSD/Merck）的“K药”（Keytruda）在海外最初问世，引发轰动，被诸多学术杂志评为年度科学突破。《科学》（Science）杂志更是将2013年称为“癌症治疗的一个重大转折点”。这两种药也于2014年被美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准上市。美国杜克大学癌症生物学博士、前诺华集团（Novartis）药物研发科学家李治中告诉本刊：“免疫药物的出现毫无疑问是最近几年癌症治疗领域最大的热点，堪称继化疗药物、靶向药物之后，抗癌药的第三次革命。”

简而言之，靶向药物是直接特异性地杀死癌细胞，免疫药物则是“唤醒”机体原本被抑制的免疫细胞，再让免疫细胞完成杀死癌细胞的任务，两者作用对象不同。如此一来，免疫药物获得了多种靶向药不具备的巨大优势：理论上可以治疗多种癌症；抑制癌细胞进化出抗药性，降低癌症复发率。“O药”“K药”最初的临床试验结果是令人惊讶的：在癌症已经转移并且所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期患者身上，这两种药让60%以上的患者肿瘤减小乃至消失超过2年。而这些患者的生存时间原本只能以周计算，以前的化疗或靶向药物也不过是延长几个月的时间。

在如今一种药物的研发成本平均超过10亿美元，近几年多种抗癌靶向药已经接连问世的情况下，又诞生出革命性的免疫药物，乍一看似乎是以默沙东为代表的大药企在市场激励下良性运转的结果，“百尺竿头更进一步”，积极寻找新的药物，给癌症患者带来了更多希望，不过，这样线性逻辑的解释并不完全符合事实。李治中向本刊介绍，免疫药物发展的关键事件之一是一起收购案带来的意外收获。

“K药”的核心，即PD-1抑制剂技术，是默沙东2009年通过收购荷兰小型药企Organon获得的。然而，默沙东的收购却完全不是为此而来，而Organon最初研究PD-1也并非计划用于抗癌药物。Organon的核心项目本来是自身免疫性疾病，在寻找PD-1激动剂未果的过程中却意外发现了效果极佳的PD-1拮抗剂，于是想到可以用来做抗癌药物。2007年，Organon被先灵葆雅（Schering Plough）收购，后者又于2009年被默沙东收购。

PD-1项目一度被默沙东放弃。曾经系统研究过“K药”诞生过程的哈佛大学医学院客座研究员大卫·施威茨（David Shaywitz）通过邮件向本刊介绍了当时的情况：“在收购之后对所有资产进行汇总评估的过程中，PD-1项目在所有抗癌药项目中的评级很低，排名不是最后一个也差不多，相关分子的专利权也被放在了转让名单上。”

直到2010年，百时美施贵宝公司也出于相当偶然的原因进行了免疫药物试验，结果出人意料的好，默沙东得知后紧急重启PD-1项目，投入巨大资源进行后续研发，并推动进入临床试验，这才发现“此路可通”。试验结果的好消息不断传来，默沙东也倾公司之力，使其成为了第一个上市的PD-1免疫药物，这又促使竞争对手加紧了免疫药物研发。